След Освобождението на България е един от активните дейци на Либералната партия . Действията му по време на Съединението и кризата след преврата от 1886 се оказват решаващи за стабилизирането на страната и откъсването й от зависимостта о Русия. Управлението на ръководената от него Народно-либерална партия макар ѝ критикувано заради преследванията на опозиционни политици, поставя основите на подема на България през следващите две десетилетия.
Още по времето на Учредителното събрание 1879 г. Стефан Стамболов е сред най-активните привърженици на Либералната партия.
Като председател на парламента той е първото официално лице в Княжество България, подкрепило преврата в Пловдив , довел до осъществяването на Съединението през 1885. Съединението и неговата защита са удар за руските имперски интереси на Балканите, които не включват съществуването на независима България.
Подтикнати от Русия, група офицери-русофили извършват преврат и детронират героя на Съединението - княз Александър I Батенберг. След детронирането на княза през 1886 г. Стамболов се обявява решително срещу преврата и организира отстраняването на неговите организатори.
След абдикацията на княз Александър I, Стефан Стамболов влиза в състава на регентския съвет Той свиква Трето Велико народно събрание въпреки настояванията на Русия , която отказва да признае избора на княз Фердинанд I .
След избора на княза, Стамболов оглавява правителството на създадената от него Народно-либерална партия . Задачите, които си поставя, са: защита на българската независимост, умиротворяване на страната, ускоряване на стопанското развитие, укрепване на международното положение на България и защита на българската кауза в териториите, определени от Сан Стефанския договор, но останали извън българската държава. Взел главно участие в три неуспешни въстания, Стамболов осъзнава, че на този етап, предвид интересите на Великите Сили, единственият успешен път за национално обединение е дипломатическия. В своята политика той е воден от принципа за неделимост на Македония с другите балкански държави, поради което отхвърля сръбското предложение за съюз срещу султана.
Преценявайки слабостта на Османската империя, Стамболов съчетава политика на приятелство и натиск спрямо султана. В резултат са постигнати редица църковни и просветни придобивки, което води до събуждане на българския елемент в Македония. В лицето на Османската империя Стамболов вижда необходим съюзник срещу сръбските и гръцки интереси в Македония. Тази политика е съчетана с изграждането на модерна армия по европейски стандарти, която в бъдеще да изпълни задачата на национално обединение. Стамболов провежда политика на твърдост и лавиране спрямо Великите Сили в името на националния интерес. По този начин той успява да сключи изгодни за българската икономика търговски договори.
Стамболов следва енергично политика за икономическо развитие на страната на базата на 3 основни принципа: протекционизъм, строга данъчна политика, промишлено и гражданско строителство. Той развива активна законодателна дейност с подчертано протекционистичен характер. Приема закон за насърчаване на производството на местни тъкани,закон, който определя железниците за собственост на държавата. Така предотвратява опасността от изпадане на страната в икономическа зависимост. Развива банковото и застрахователното дело, поставя основите на общинските здравни служби и пенсионното дело.
Действията на Русия убеждават Стамболов в истинската цел на нейната имперска политика - превръщането на България в руски протекторат и използването й за домогване до Проливите - доктрина на руския империализъм формирана още от Петър I . Руските интереси са в разрез с българските стремежи за национална независимост и национално обединение, изразени в управлението на Стамболов. Стамболов остро се противопоставя на всеки опит за вмешателство в българските дела, особено на Русия. За постигане на тази цел Стамболов предприема редица крути мерки, които се използват като доказателство за наличието на диктаторски режим. Приети са законите срещу разбойничеството и за ограничение на печата. Въпреки това той на няколко пъти се опитва да подобри взаимоотношенията. Въпреки това на 6 ноември 1886 година Русия скъсва дипломатическите отношения с България. С подкрепата на Русия през февруари 1887 година избухва втори офицерски заговор, който е потушен от правителствените войски.
Непримиримостта на Стамболов спрямо Русия е в разрез с амбициите на Фердинанд I за официално признание.Князът , търсейки дипломатическата подкрепа на Русия, отстранява правителството на Стамболов през 1894 г. Именно при такава обстановка настъпва краят на 7-годишното управление на Народно-либералната партия и нейния лидер Стамболов, приеман за най-значимия български държавник.На 3 /15/ юли 1895 г.
Стефан Стамболов е жестоко посечен на улицата от известни македонстващи наемници и след три дни умира от раните си. Повод за убийството му е отмъщение за смъртта на Коста Паница - бивш съратник на Стамболов, който по внушение на Русия се опитва да извърши неуспешен атентат срещу Фердинанд I и в резултат е екзекутиран. Стамболов е нападнат два дни преди делегацията за помирение с Русия да бъде приета от Николай II.
Управлението на Стефан Стамболов е характерно с активна законодателна и практическа дейност за осигуряването на икономическата независимoст на България и преодоляване на общата и многопосочна изостаналост на страната. С тези стъпки е поставено началото на държавен протекционизъм в българската икономика. В годините 1887-1894 е поставена основата на онези процеси, които превръщат България в най-динамично развиващата се балканска държава.